No campo da psiquiatria, os psicodélicos, substâncias antes marginalizadas e envoltas em tabus, atualmente estão encontrando seu espaço e aceitação na medicina mainstream.
O progresso no campo dos tratamentos psicodélicos tem sido notável e surpreendente. Em 2019, um capítulo importante foi escrito quando uma variante da cetamina, uma substância conhecida tanto como tranquilizante animal quanto como droga de festa, recebeu aprovação da FDA, a agência reguladora dos Estados Unidos, para o tratamento do transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). Este foi um passo gigantesco, tirando a substância das sombras do preconceito e trazendo-a para a luz da aceitação médica.
Seguindo a corrente de mudanças, o estado do Oregon nos EUA, em um movimento pioneiro, legalizou e inaugurou o primeiro centro de tratamento administrando psilocibina – o composto alucinógeno encontrado nos chamados cogumelos mágicos. Vale ressaltar que, apesar deste avanço no nível estadual, a substância ainda permanece ilegal sob a legislação federal dos EUA.
E para adicionar mais peso a este movimento, a Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies, uma organização sem fins lucrativos dedicada à pesquisa em psicodélicos, submeteu um pedido formal à FDA, buscando aprovação para comercializar o MDMA (também conhecido como ecstasy ou molly) como uma forma de tratamento para o TEPT.
Após décadas de pesquisa e esforços, a expectativa entre os especialistas é de que esta aprovação seja concedida, especialmente considerando os resultados promissores de dois grandes ensaios clínicos que demonstraram a capacidade do MDMA de reduzir os sintomas de TEPT quando administrado em sessões terapêuticas controladas.
Apesar desses avanços significativos e da crescente aceitação, o mistério de como exatamente essas substâncias atuam para aliviar os sintomas de condições psiquiátricas ainda perdura, por se tratar de um campo complexo, com muitas camadas de compreensão ainda a serem desvendadas. Os psicodélicos têm sido ilegais por muito tempo e as condições psiquiátricas são notoriamente difíceis de serem estudadas em animais, o que contribui para a complexidade do desafio.
A boa notícia é que, com a mudança no panorama regulatório, a pesquisa em psicodélicos está se tornando mais acessível e, potencialmente, mais lucrativa, o que tem atraído um influxo de cientistas de diversas áreas, – desde neurocientistas a farmacologistas – , todos trazendo novas ideias e teorias sobre o que exatamente essas drogas fazem a nível celular e molecular. Eles estão em uma missão para desvendar os mecanismos por trás dessas substâncias e entender como elas podem ajudar a aliviar os sintomas de condições psiquiátricas.
Do ponto de vista clínico, talvez não seja imperativo entender cada detalhe do mecanismo de ação dessas drogas para que elas sejam utilizadas como terapias eficazes. David Olson, bioquímico da University of California, Davis, argumenta que “você não precisa conhecer o mecanismo da droga para ter uma terapia muito eficaz“.
Em contrapartida, um entendimento mais profundo poderia levar ao desenvolvimento de drogas proprietárias, que sejam mais seguras, menos alucinógenas e, em última análise, mais eficazes. Além disso, este conhecimento poderia transformar a forma como os psicodélicos são administrados em ambientes clínicos, possibilitando tratamentos personalizados e ajustados às necessidades individuais de cada paciente.
Enquanto MDMA e outros psicodélicos avançam em direção ao mercado e à aceitação mainstream, várias perguntas cruciais permanecem, impulsionando a pesquisa básica que continua a se desenrolar nos bastidores.
Contextualizando os psicodélicos
O fascínio pelos psicodélicos não é um fenômeno moderno; ele é tão antigo quanto as próprias culturas indígenas que utilizavam essas substâncias para fomentar uma sensação de conexão e expansão da mente. Ingredientes naturais como psilocibina, encontrada em certos tipos de cogumelos, peiote, oriundo de um cacto do deserto norte-americano, e ibogaína, extraída da casca de um arbusto centro-africano, eram os protagonistas dessas experiências ancestrais.
Mas não eram apenas as tribos indígenas que viam potencial nesses compostos; nas décadas de 1950 e 1960, pesquisadores começaram a se interessar e encontraram indícios de que essas substâncias, junto a compostos sintéticos como cetamina e LSD, poderiam ter efeitos antidepressivos.
No entanto, esse entusiasmo pela pesquisa foi bruscamente interrompido no final dos anos 60, quando a maioria dos países decidiu banir essas substâncias. Foi apenas nos anos 2000 que testemunhamos um renascimento no interesse científico pelos psicodélicos. Ensaios clínicos começaram a testar os efeitos da cetamina e, posteriormente, do MDMA, revelando que essas substâncias poderiam ser tão eficazes quanto – ou até mais do que – os medicamentos psiquiátricos convencionais em determinadas situações.
Do ponto de vista farmacológico, ‘psicodélico’ é um termo que historicamente se refere a drogas alucinógenas, incluindo psilocibina e LSD, que se ligam ao receptor de serotonina 5-HT2A, presente na superfície dos neurônios. Embora essa definição não inclua a cetamina ou a ibogaína, essas drogas frequentemente são agrupadas com os psicodélicos em pesquisas científicas e discussões públicas. Até mesmo o tetraidrocanabinol (THC), o ingrediente ativo da cannabis, é por vezes considerado um psicodélico.
Entretanto, essa definição ampla e um tanto quanto vaga dos psicodélicos pode ser um desafio para os pesquisadores. A falta de reagentes e protocolos padronizados torna difícil para os cientistas comparar seus trabalhos de forma eficaz. “Muito do que está sendo publicado é contraditório“, afirma Bryan Roth, farmacologista da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill. As diferenças nas definições dessas drogas são apenas o começo das complexidades enfrentadas pelos pesquisadores que se aprofundam no estudo dos psicodélicos.
Como funcionam essas drogas?
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Segundo Boris Heifets, anestesiologista da Universidade de Stanford, essas substâncias, incluindo a cetamina e o MDMA, interagem com uma variedade impressionante de neurônios e moléculas em todo o cérebro, tornando a tarefa de decifrar seus mecanismos uma verdadeira odisséia científica.
Os psicodélicos clássicos, como LSD e psilocibina, não são exceção, interagindo com inúmeros receptores além do 5-HT2A. E aí reside um desafio: os estudos são divergentes quanto à necessidade dessas interações para os benefícios psiquiátricos propostos. “Honestamente, isso vai ser algo muito difícil de desvendar“, admite David Olson, reforçando a complexidade do caminho que temos pela frente.
Peguemos a cetamina como exemplo, cujo papel no combate aos sintomas de depressão e TEPT é, até o momento, um mistério. A droga se liga e bloqueia o receptor NMDA, uma via crucial para a formação de novas conexões neuronais. Bloqueá-lo desencadeia uma série de eventos moleculares até então não relacionados à depressão.
Estudos sugerem que um produto da decomposição da cetamina, que se liga a um receptor ainda não identificado, pode ser responsável por seus efeitos antidepressivos. E um estudo publicado em outubro na revista Nature revelou que a cetamina pode ficar presa no receptor NMDA, suprimindo a atividade em certas regiões cerebrais por até 24 horas – o que poderia explicar a duração de seus efeitos.
Apesar das suas diferenças e mecanismos variados, parece haver um denominador comum entre todos os psicodélicos. Um estudo conduzido por Eero Castrén, neurocientista da Universidade de Helsinki, descobriu que psicodélicos, incluindo cetamina e psilocibina, se ligam ao receptor do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), envolvido no crescimento neuronal e na reorganização cerebral. Antidepressivos convencionais, como o Prozac, também se ligam a este receptor, mas a ligação é até 1000 vezes mais forte no caso dos psicodélicos. Essa diferença poderia explicar por que essas drogas parecem melhorar os sintomas em questão de horas, enquanto os antidepressivos convencionais podem levar meses para surtir efeito.
Os psicodélicos reconectam o cérebro?
Uma chave para entender os psicodélicos pode estar na maneira como elas influenciam a plasticidade cerebral. Esta não é uma ideia nova, mas a complexidade do cérebro humano apresenta nuances complexas e essas substâncias parecem ter a capacidade única de reconfigurar conexões cerebrais de maneiras que ainda estamos começando a compreender.
A plasticidade cerebral refere-se à capacidade do cérebro de se reorganizar, permitindo que as conexões neurais se formem e se reconfigurem. Isso é crucial, especialmente quando pensamos em condições como depressão e TEPT, onde padrões de pensamento rígidos e negativos podem prevalecer. Os psicodélicos, ao promoverem essa plasticidade, podem oferecer uma luz no fim do túnel, ajudando os indivíduos a enxergarem o mundo sob uma nova perspectiva e, potencialmente, a se desconectarem de respostas automáticas de medo.
No entanto, é vital ressaltar que a plasticidade cerebral não é uma via de mão única que leva apenas a resultados positivos. Lisa Monteggia, neurocientista da Universidade Vanderbilt em Nashville, Tennessee lembra que a forma como o cérebro se desenvolve e mantém suas conexões é meticulosamente orquestrada e que condições como autismo e esquizofrenia podem às vezes ser o resultado de uma plasticidade cerebral excessiva. Além disso, substâncias como cocaína e anfetaminas também são capazes de induzir plasticidade, embora de maneiras que podem ser prejudiciais.
Então, o que torna os psicodélicos diferentes? A pesquisa de Monteggia explora como o cetamina, por exemplo, pode induzir um tipo específico de plasticidade, proporcionando aos neurônios as ferramentas necessárias para manter um estado saudável e resiliente. Este entendimento pode ser a chave para desbloquear os segredos de como outros psicodélicos funcionam.
Gül Dölen, neurocientista da Universidade Johns Hopkins em Baltimore, Maryland oferece outra perspectiva, sugerindo que os psicodélicos podem realmente estar desbloqueando a metaplasticidade, aumentando a suscetibilidade dos neurônios a estímulos que induzem plasticidade.
Metaplasticidade se refere à capacidade do cérebro de ajustar sua própria habilidade de se reorganizar e adaptar, influenciando como as futuras mudanças ou aprendizados ocorrerão. É um fenômeno que modula a forma como as sinapses (conexões entre neurônios) se fortalecem ou enfraquecem em resposta à atividade neural.
Em experimentos com ratos, Dölen descobriu que os tratados com psicodélicos mostraram um aumento na sociabilidade e uma disposição para compartilhar espaço com outros ratos, comportamentos que normalmente não são observados em ratos adultos, indicando que os psicodélicos podem reabrir um “período crítico” de aprendizado social, proporcionando uma janela de oportunidade para reformular as conexões neurais.
Além disso, as pesquisas de Dölen revelaram que o tratamento com psicodélicos levou à expressão de genes envolvidos na remodelação da matriz extracelular, uma rede de proteínas que envolve as células e atua como uma espécie de argamassa entre os neurônios. Ao quebrar essa estrutura, dendritos e axônios têm a liberdade de formar novas conexões, lançando luz sobre como os psicodélicos podem estar facilitando essa notável reconfiguração cerebral.
O que mais essas drogas fazem?
Dölen nos apresenta uma metáfora intrigante, descrevendo os psicodélicos como uma “chave mestra” capaz de destravar períodos cerebrais críticos, tornando o cérebro mais receptivo a estímulos específicos, abrindo portas para aprimorar a sensibilidade e as capacidades de aprendizado, – o que é uma promessa tentadora para campos como o da psiquiatria, entre outros.
No entanto, os riscos precisam ser considerados. Uma metaplasticidade excessiva poderia, teoricamente, “derreter o cérebro”, levando a efeitos prejudiciais, como circuitos neurais danificados, convulsões, amnésia e prejuízo nas habilidades de aprendizagem. É um território delicado, que transita entre o potencial terapêutico e os possíveis perigos.
Aqui, a importância do contexto se torna cristalina. O cenário em que as experiências psicodélicas ocorrem pode ser o fator decisivo, ajudando a moldar os resultados e, possivelmente, a proteger contra os perigos da metaplasticidade excessiva. Seja em um ambiente social para ratos em experimentos laboratoriais ou em sessões de psicoterapia para humanos, o contexto pode ser a chave para desbloquear os benefícios dos psicodélicos, mantendo os riscos sob controle.
Mas os horizontes dos psicodélicos se estendem muito além das condições psiquiátricas. Pesquisas em andamento no laboratório de Dölen estão investigando se essas substâncias têm o poder de abrir outros períodos críticos em camundongos, como no córtex motor, o que poderia revolucionar a reabilitação de pacientes que sofreram AVC, auxiliar na recuperação de sentidos perdidos ou comprometidos, ou até mesmo facilitar o aprendizado de novos idiomas.
A experiência alucinógena em si, um componente chave das terapias psicodélicas, é ressaltada por Rachel Yehuda, psiquiatra da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, na cidade de Nova Iorque, como um catalisador para abrir a mente, convidando novas maneiras de pensar e aumentando a abertura, especialmente valioso para tratar experiências traumáticas em pacientes com TEPT.
Yehuda também ressalta a importância de considerar o impacto epigenético do tratamento psicodélico, com pesquisas indicando que essas substâncias podem adicionar marcadores químicos a genes associados a condições psiquiátricas. Curiosamente, ela nota que a psicoterapia por si só também pode induzir essas mudanças epigenéticas, sugerindo que os psicodélicos podem simplesmente amplificar o processo terapêutico, contribuindo para mudanças duradouras na perspectiva do indivíduo.
Mudança epigenética ou impacto epigenético refere-se a alterações na atividade dos genes, que não envolvem mudanças na sequência de DNA, mas podem influenciar a expressão gênica e são influenciadas por fatores ambientais, experiências de vida e estado mental, podendo ter efeitos duradouros na saúde e no comportamento.
É um consenso entre os cientistas de que ainda há muito a ser investigado sobre a eficácia dos psicodélicos ser devida a uma combinação de seus efeitos diretos no cérebro e sua capacidade de realçar intervenções terapêuticas.
O laboratório de Olson adiciona outra camada a essa discussão, descobrindo que compostos químicos derivados de psicodélicos podem aumentar a neuroplasticidade e reduzir comportamentos de busca de drogas e depressão em camundongos sem induzir alucinações. Isso levanta perguntas sobre se o crescimento neuronal por si só é suficiente para resultados terapêuticos ou se a experiência transcendental facilitada pelos psicodélicos também desempenha um papel crucial.
Efeito placebo?
Em razão de substâncias psicodélicas gerarem efeitos intensos e perceptíveis, os pacientes, ansiando por melhorias, podem ter uma influência direta dessa expectativa nos resultados relatados sobre os níveis de depressão, por exemplo.
A FDA, em uma manobra inovadora, aprovou um sistema especial para os ensaios clínicos com MDMA, em que psiquiatras não envolvidos diretamente na administração da terapia avaliam a melhoria dos sintomas de cada pessoa, sem saber quem recebeu o medicamento e quem recebeu o placebo. Assim, a agência está renunciando sua exigência usual de manter o status do tratamento oculto dos participantes e dos médicos administradores durante os ensaios clínicos.
Um estudo pequeno, mas intrigante, conduzido pela equipe de Heifets, pode ter encontrado uma maneira de testar a intensidade do efeito placebo. Eles aplicaram cetamina em pessoas submetidas à cirurgia sob anestesia, impossibilitando-as de experienciar os efeitos dissociativos da droga. Muitos pacientes saem da cirurgia com sintomas depressivos intensificados, mas o estudo revelou que, independentemente de receberem cetamina ou placebo, os sintomas dos pacientes melhoravam se eles acreditassem que poderiam estar recebendo o medicamento.
Embora a equipe de Heifets não tenha certeza absoluta sobre por que o placebo funcionou tão bem quanto a cetamina, eles suspeitam que a mera expectativa de receber o medicamento pode ter sido suficiente para melhorar o humor dos pacientes. E aqui vale ressaltar algo importante: se os sintomas de uma pessoa melhoram, algo definitivamente está mudando em seu cérebro. “O que nossos dados sugerem fortemente é que fatores não medicamentosos são mediadores poderosos“, destaca Heifets.
Gerard Sanacora, psiquiatra da Universidade de Yale, em New Haven, Connecticut concorda e destaca que as expectativas desempenham um papel significativo nos resultados terapêuticos com psicodélicos. Estamos começando a entender que o efeito placebo pode ser muito mais do que um simples ‘engano’, podendo ser também um facilitador legítimo da mudança neuropsicológica, tendo influência tanto psicológica quanto bioquímica.
O verdadeiro teste para esses insights virá com drogas similares aos psicodélicos, mas que não induzem efeitos intensos, incluindo alucinações. A equipe de Olson e sua empresa start-up, Delix Therapeutics, estão entre os grupos que desenvolvem essas drogas derivadas, visando os mesmos caminhos cerebrais que os psicodélicos, promovendo plasticidade sem a viagem psicodélica. Várias dessas drogas estão agora em ensaios clínicos para determinar se podem tratar doenças mentais efetivamente.
Do ponto de vista prático, as empresas farmacêuticas não conseguem patentear uma droga como o LSD, mas poderiam patentear um derivado com o mesmo mecanismo de ação. Um novo medicamento com um mecanismo conhecido também seria mais fácil de regulamentar.
Independente de onde o negócio dos psicodélicos acabe, essas drogas que expandem a mente estão ampliando o horizonte dos pesquisadores sobre conceitos como neuroplasticidade, psicologia e a própria configuração do cérebro. “O que mais me entusiasma sobre os psicodélicos é que eles são ferramentas incrivelmente úteis para entender a biologia básica do cérebro“, expressa Olson com entusiasmo.
Fonte: Nature
